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Aristolochia Eine Stellungnahme des CTCA

Ist die mit Aristolochia in Verbindung gebrachte Nierenerkrankung „kaum Aristolochia zuzuschreiben“ und sind die „kanzerogenen Eigenschaften von Aristolochiasäure nur bei Nagetieren festgestellt“? Andererseits heißt es, dass „niemand mit gesundem Menschenverstand auf die Idee käme, das Verbot von Aristolochia in Frage zu stellen.“ Wie passt das zusammen? Diese Aussagen des Artikels von Chris Dhaenens in der Naturheilpraxis 12/2016[1] zeugen von einer erstaunlichen Unkenntnis und unverantwortlichen Verharmlosung des Problems. Im Folgenden soll versucht werden, auf die Argumente des Autors einzugehen und darzustellen, dass kaum ein anderes Phänomen in der Medizin so eindeutig nachgewiesen ist wie die Nierenschädlichkeit und Kanzerogenität von Aristolochiasäure, die in verschiedenen Pflanzen der Gattung Aristolochia in relativ hohen Konzentrationen vorkommt. [Axel Wiebrecht, 1. Vorsitzender CTCA]

In den 1990‘er Jahren wurde in einer belgischen Schlankheitsklinik ein abenteuerlicher Cocktail von Appetithemmern und anderen chemischen Mitteln zusammen mit chinesischen Arzneidrogen verabreicht. Als dann statt des verschriebenen Stephaniae tetrandrae Radix (han fang ji) eine andere Droge der chinesischen Materia Medica, nämlich Aristolochiae fangchi Radix (guang fang ji) ausgeliefert wurde, kam es in über 100 Fällen zu Nierenschäden, die auch nach Absetzen des Mittels meist progredient waren und in etwa 70 Prozent der Fälle zu terminalem Nierenversagen führten, mit erforderlich werdender Dialyse oder Nierentransplantation[2]. Die Aristolochia-Nephropathie (AN) stellt sich als eine eigene Krankheitsentität dar mit dem charakteristischen histologischen Bild einer interstitiellen Fibrose und Tubulusatrophie.

Chris Dhaenens führt an, dass ja Tausende von Frauen mit Aristolochia behandelt worden seien, bei denen die Nierenschädigung nicht aufgetreten sei. Er übersieht dabei, dass die Empfindlichkeit für toxische Reaktionen generell zwischen Individuen sehr unterschiedlich ausgeprägt ist. Dieses Phänomen kennt man z.B. auch von Novalgin, unter dem es nur bei sehr wenigen Anwendern zur gefürchteten Agranulozytose kommt. Ferner spielt natürlich auch die Dosis eine Rolle, im Fall von Aristolochia die kumulative Dosis (s. unten).

Chris Dhaenens schreibt nun dem Serotonin, das in dem Medikamentencocktail der Schlankheitsklinik enthalten war, die Rolle des Hauptauslösers zu und beruft sich dabei auf ein Editorial von de Broe[3]. Dieser hat jedoch nur geschrieben, dass die gefäßverengende Wirkung des Serotonins den nephrotoxischen Effekt der Aristolochiasäure, den er nicht in Frage stellt, „beschleunigt oder potenziert“ haben könnte. Als Grund für die Tatsache, dass nur ein Teil der exponierten Personen eine Nephropathie oder Urothelialkrebs entwickelte, vermutet er eine genetische Prädisposition. Schon vor Jahren hat eine Analyse der belgischen Fälle mit einer Dosisbetrachtung zu der Erkenntnis geführt, dass der chemische Cocktail anscheinend eine beschleunigende Funktion ausgeübt hat [4], das ist also nicht neu. Es ist aber müßig, das Vorgehen der belgischen Schlankheitsklinik zu kritisieren, ganz ohne Frage ist deren Therapie medizinisch völlig inakzeptabel und unverantwortlich. Ihr „Verdienst“ war es, dass durch das geballte Auftreten von Nierenschäden die Nephrotoxizität von Aristolochia überhaupt erst zu Bewusstsein kam.

Man muss die belgischen Fälle mit dem möglichen Serotonin-Phänomen gar nicht weiter bemühen. Es gibt genügend Fälle von AN, die ohne Serotonin-Einfluss zustande kamen. Seit den 1950’er Jahren hatte es schon mehrfache Hinweise auf eine Nephrotoxizität von Aristolochiasäure gegeben, meist aus Tierversuchen[4]. In Folge der belgischen Ereignisse wurden dann weltweit viele Fälle von Nierenschäden mit dem typischen Bild der AN aufgedeckt, die meist unter Anwendung chinesischer Rezepturen, die Aristolochia manshuriensis Caulis (guan mu tong) oder Aristolochiae fangchi Radix (guang fang ji) enthielten, aufgetreten waren. Die Veröffentlichungen stammten aus Großbritannien, Frankreich, Taiwan, Japan, China, Hongkong, Korea, Australien, USA und Deutschland[5], ein Fall auch aus Spanien, der auf eine westliche Spezies, Aristolochia pistolochia, zurückging[6]. Sie haben zum Verbot von Aristolochia in vielen Ländern geführt, darunter auch in China und Taiwan. Nachdem man in China von der Aristolochia-Nephrotoxizität Kenntnis erlangt hatte, begannen die Nephrologen damit, bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen routinemäßig die Medikamentenanamnese zu erheben, insbesondere bei einer Nephropathie vom tubulointerstitiellen Typ mit zunächst unbekannter Ursache. Im Laufe der Jahre fanden sich Tausende von Patienten mit AN[7]. Diese Tatsachen werden von Chris Dhaenens völlig ausgeblendet.

Eine unverantwortliche Verharmlosung und Verleugnung der Realität ist es, wenn Chris Dhaenens schreibt, die Toxizität der Aristolochiapflanze sei „akut und reversibel“. Ein solcher Verlauf ist die Ausnahme, in der Regel trifft das Gegenteil zu. Unter 58 Fällen von AN aus der Abteilung eines Krankenhauses in Beijing hatten 4 Patienten eine akute Verlaufsform, 7 eine sogenannte tubuläre Dysfunktion und 47 einen chronisch-progressiven Verlauf[8]. Bei den meisten Patienten, bei denen eine AN diagnostiziert wird, schreitet die Krankheit trotz Absetzen der Aristolochia-Medikation relativ schnell voran, in einer belgischen Zusammenstellung bei 83 Prozent innerhalb von zwei Jahren bis zum Nierenversagen[5].

Unter 300 Fällen, die in der Abteilung eines weiteren Krankenhauses in Beijing innerhalb von 10 Jahren zusammen kamen, wiesen 13 Patienten innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Aristolochia-Medikation einen akuten Verlauf auf, 10 eine tubuläre Dysfunktion und 280 Patienten einen chronischen Verlauf. Bei den akuten Verläufen kam es nur in einem Fall zur Rückbildung, in 5 Fällen zum Fortschreiten bis zur terminalen Niereninsuffizienz. Unter den chronischen Fällen zeigten 20 Prozent eine teilweise Rückbildung, bei den übrigen war die Niereninsuffizienz progredient, bei 44 Prozent recht schnell mit einer Verminderung der glomerulären Filtrationsrate um mehr als 4ml/min pro Jahr. Die meisten Patienten hatten Aristolochiae manshuriensis Caulis (guan mu tong) eingenommen, es folgten in der Häufigkeit Aristolochiae Radix (qing mu xiang), Aristolochiae fangchi Radix (guang fang ji), Aristolochiae debilis Caulis (tian xian teng) und Aristolochiae molissimae Herba (xun gu feng). Die Gehalte an Aristolochiasäure waren mit HPLC bestimmt worden, die kumulative Dosis korrelierte in den chronischen Fällen mit der Schnelligkeit der Progression[7].

Die Aussage, dass „karzinogene Eigenschaften von Aristolochiasäure nur bei Nagern festgestellt“ wurden, ist eine weitere unglaubliche Verkennung der Tatsachen. Erkenntnisse aus Tierversuchen waren nur der Ausgangspunkt. 1981 wurden Aristolochiasäure-haltige Arzneimittel durch das damalige Bundesgesundheitsamt in Deutschland verboten, nachdem sich Aristolochiasäure bei Ratten als ausgesprochen kanzerogen erwiesen hatte[9].

In den belgischen Fällen zeigte sich, dass über 40 Prozent der Patientinnen mit AN Tumore entwickelten, und zwar urotheliale Karzinome der oberen Harnwege, aber auch Nierenzell- und Blasenkarzinome[10-13] . Eine aktuelle Studie spricht von zwingender Evidenz für eine Beteiligung der Aristolochiasäure auch bei einem beträchtlichen Anteil von Nierenzellkarzinomen in Taiwan[14].

Die Eigenschaft eines Stoffes, Addukte an die DNA zu bilden, gilt als starker Hinweis auf eine kanzerogene Potenz. Eine Heidelberger Forschergruppe konnte wiederholt in Gewebsproben bei verschiedenen Gruppen von Krebspatienten, die mit Aristolochia-Drogen behandelt worden waren, DNA-Addukte von Aristolochiasäure bzw. dessen Metabolit Aristolactam feststellen. Chris Dhaenens argumentiert, dass deren Ergebnisse von einer anderen Forscherin in Frage gestellt wurden[15]. DNA-Addukte wurden jedoch auch von anderen unabhängigen Untersuchern in einer Vielzahl von Krebsfällen, die mit Aristolochiasäure in Zusammenhang stehen, nachgewiesen, so in den USA, Kroatien und Taiwan[14,16,17]. Im Tierversuch konnten DNA-Addukte nach Aristolochiasäure-Verabreichung reproduziert werden[18]. Es konnte sogar gezeigt werden, dass häufig im Tumorgewebe an einer ganz bestimmten Stelle eines Gens eine Mutation ausgelöst wurde, die für Aristolochiasäure charakteristisch ist, und zwar des Tumorsuppressor-Gens TP53[16,19]. Dadurch wird das Gen inaktiviert und die Krebsentstehung gefördert.

In Taiwan hatte bis zu einem Drittel der Bevölkerung zwischen 1997 und 2003 potenziell Aristolochiasäure-haltige Arzneien eingenommen[20], gleichzeitig hat Taiwan die weltweit höchste Inzidenz an terminalem Nierenversagen[21]. Eine Untersuchung an 199.843 Patienten zeigte, dass nach Herausrechnung sonstiger Einflussfaktoren bei Aufnahme von mehr als 30g mu tong* oder mehr als 60g guang fang ji das Risiko für eine chronische Nierenerkrankung signifikant anstieg[22]. Die Aufnahme von mehr als 60g mu tong* oder 150mg Aristolochiasäure war mit einem erhöhten Risiko für Karzinome des Harntrakts assoziiert, das mit zunehmender Dosis weiter linear anstieg[23]. Eine weitere Studie aus Taiwan zeigte, dass bei Patienten mit terminalem Nierenversagen das Risiko, ein urotheliales Karzinom zu entwickeln, erhöht war, wenn sie mu tong* entsprechend einer geschätzten Menge von mehr als 100mg Aristolochiasäure eingenommen hatten[24]. Es ist selten in der Medizin, dass man so klare Belege für die kanzerogene Wirkung eines Stoffes hat, ohne darauf angewiesen zu sein, aus Tierversuchen auf die Wirkung beim Menschen zu schließen.

Sicherlich ist es ärgerlich, dass uns das Aristolochia-Problem, das in Europa lange zurückliegt, immer wieder bei jeder unpassenden Gelegenheit vorgehalten wird. Verharmlosende Artikel wie der von Chris Dhaenens tragen leider dazu bei, dass Gegner der Chinesischen Medizin daraus eine Berechtigung ableiten können. Die Aristolochia-Tragödie ist bzw. war ein Desaster für die Chinesische Medizin, bildet aber in dieser Hinsicht eine große Ausnahme. Die Chinesische Arzneitherapie, fachkundig ausgeübt unter Anwendung qualitätsgerechter Arzneidrogen, ist eine sichere Therapie. So zeigte sich, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Taiwan, die mit Chinesischer Arzneitherapie ohne Aristolochia-Drogen behandelt worden waren, eine geringere Mortalität aufwiesen als ohne eine solche Therapie[25].

Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA), Berlin
Axel Wiebrecht, 1. Vorsitzender
info@ctca.de

*Für „mu tong“ wurde zu der Zeit in Taiwan zu 84% guan mu tong, d.h. Aristolochiae manshuriensis Caulis eingesetzt[23,24]. Heute ist für „mu tong“ allein Aristolochiasäure-freies Akebiae Caulis offizinell.


Literatur:
1. Dhaenens C. Aristolochia - die bösartige Lüge und die gutartige Wahrheit. Naturheilpraxis 2016;69:65-68
2. Debelle FD, Vanherweghem JL and Nortier JL. Aristolochic acid nephropathy: a worldwide problem. Kidney Int 2008;74:158-69
3. De Broe ME. On a nephrotoxic and carcinogenic slimming regimen. (Editorial). Am J Kidney Dis 1999;33:1171-3
4. Wiebrecht A. Über die Aristolochia-Nephropathie. Dt Zschr Akupunktur 2000;43:187-197
5. Gökmen MR, Cosyns JP, Arlt VM, et al. The epidemiology, diagnosis, and management of aristolochic acid nephropathy: a narrative review. Ann Intern Med 2013;158:469-77
6. Pena JM, Borras M, Ramos J and Montoliu J. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis due to a chronic intake of a herb (Aristolochia pistolochia) infusion. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1359-60
7. Yang L, Su T, Li XM, et al. Aristolochic acid nephropathy: variation in presentation and prognosis. Nephrol Dial Transplant 2012;27:292-8
8. Chen W, Chen Y and Li A. [The clinical and pathological manifestations of aristolochic acid nephropathy--the report of 58 cases] (Chinese with English abstract). Zhonghua Yi Xue Za Zhi [National Medical Journal of China] 2001;81:1101-5
9. Hagemann U, Grase R, Thiele A, Bass R and Schönhöfer PS. Probleme der Arzneimittelsicherheit: Aristolochiasäure. Münchner Med Wschr 1982;124:611-2
10. Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet J-P, Wese F-X and van Ypersele de Strihou C. Urothelial lesions in Chinese-herb nephropathy. Am J Kidney Dis 1999;33:1011-7
11. Nortier JL, Martinez M-CM, Schmeiser HH, et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). New Engl J Med 2000;342:1686-92
12. Zlotta AR, Roumeguere T, Kuk C, et al. Select screening in a specific high-risk population of patients suggests a stage migration toward detection of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011;59:1026-31
13. Lemy A, Wissing KM, Rorive S, et al. Late onset of bladder urothelial carcinoma after kidney transplantation for end-stage aristolochic acid nephropathy: a case series with 15-year follow-up. Am J Kidney Dis 2008;51:471-7
14. Hoang ML, Chen CH, Chen PC, et al. Aristolochic acid in the etiology of renal cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016;25:1600-1608
15. Pfohl-Leszkowicz A. Ochratoxin A and aristolochic acid involvement in nephropathies and associated urothelial tract tumours. Arh Hig Rada Toksikol 2009;60:465-83
16. Chen CH, Dickman KG, Moriya M, et al. Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:8241-8246
17. Jelakovic B, Karanovic S, Vukovic-Lela I, et al. Aristolactam-DNA adducts are a biomarker of environmental exposure to aristolochic acid. Kidney Int 2012;81:559-67
18. Dong H, Suzuki N, Torres MC, et al. Quantitative determination of aristolochic acid-derived DNA adducts in rats using 32P-postlabeling/polyacrylamide gel electrophoresis analysis. Drug Metab Dispos 2006;34:1122-7
19. Chen CH, Dickman KG, Huang CY, et al. Aristolochic acid-induced upper tract urothelial carcinoma in Taiwan: clinical characteristics and outcomes. Int J Cancer 2013;133:14-20
20. Hsieh SC, Lin IH, Tseng WL, Lee CH and Wang JD. Prescription profile of potentially aristolochic acid containing Chinese herbal products: an analysis of National Heath Insurance data in Taiwan between 1997 and 2003. BioMed Central 2008;3:1-6
21. Guh JY, Chen HC, Tsai JF and Chuang LY. Herbal therapy is associated with the risk of CKD in adults not using analgesics in Taiwan. Am J Kidney Dis 2007;49:626-33
22. Lai MN, Lai JN, Chen PC, et al. Increased risks of chronic kidney disease associated with prescribed Chinese herbal products suspected to contain aristolochic acid. Nephrology (Carlton) 2009;14:227-34
23. Lai MN, Wang SM, Chen PC, Chen YY and Wang JD. Population-based case-control study of Chinese herbal products containing aristolochic acid and urinary tract cancer risk. J Natl Cancer Inst 2010;102:179-86
24. Wang SM, Lai MN, Wei A, et al. Increased risk of urinary tract cancer in ESRD patients associated with usage of Chinese herbal products suspected of containing aristolochic acid. PLoS One 2014;9:e105218
25. Hsieh CF, Huang SL, Chen CL, et al. Non-aristolochic acid prescribed Chinese herbal medicines and the risk of mortality in patients with chronic kidney disease: results from a population-based follow-up study. BMJ Open 2014;4:e004033